Prof. Marcin Pasiarski , 30.04.2021

Bunt komórek i nowa nadzieja

/Źródło:

Fot. istock

Bunt na statku. Buntownicy - w najmniej spodziewanym momencie - szaleją, zabijają innych członków załogi, doprowadzają do tragedii i zatopienia łajby… Bunt komórek w naszym organizmie działa podobnie - zawsze, ale to zawsze, spada na nas jak grom z jasnego nieba, w najmniej oczekiwanym czasie. Rak, nowotwór, guz złośliwy - nazywamy go na różne sposoby, ale zawsze jest buntem. Wszyscy się go boimy, ale czym on tak naprawdę jest?

Trudno będzie w kilku słowach wytłumaczyć czym jest nowotwór i dlaczego, mimo istnienia wielu zabezpieczeń, udaje mu się rozwinąć. Mimo to spróbujmy.

Czym jest „buntownik”

Bunt jest dość adekwatnym odniesieniem do tego, co dzieje się w naszym organizmie, w trakcie choroby nowotworowej. To, że nas zaskakuje znienacka, wcale nie oznacza, że pojawia się nagle. Wręcz przeciwnie. Początek choroby - buntu - rozpoczyna się o wiele wcześniej niż sądzimy. Przewrót na statku, też nie następuje od razu - spiskowcy knują na długo przed rzeczywistym przejęciem okrętu, a i też bardzo często zostają wcześniej zdemaskowani i unieszkodliwieni, a nierzadko sami rezygnują. Komórki nowotworowe powstają w naszych organizmach często, ale rzadko pojawia się choroba. Zapytacie: jak to? Przecież tyle ludzi choruje? Tak, to prawda, że wielu z nas choruje, ale to nic w porównaniu z częstością powstawania komórek nowotworowych w naszych organizmach. Tyle tylko, że podobnie jak w przypadku buntowników, w ostatecznym efekcie, nie zawsze dochodzi do otwartej wojny. Gdyby każdy przypadek powstania komórki nowotworowej kończył się rozwojem choroby praktycznie wszyscy byśmy chorowali i to już od najmłodszych lat. A tak się nie dzieje. Dlaczego zatem jedni chorują, a inni nie? Spróbujmy spojrzeć na nasz organizm inaczej niż zwykle. Bo najczęściej widzimy głowę, tułów, ręce, uśmiechniętą lub zatroskaną twarz. Ale my popatrzmy na to jak na ogromne, niezwykle złożone i różnorodne społeczeństwo. Nasze ciała budują miliardy komórek, pełniących najróżniejsze funkcje. Komórki te robią wszystko, aby całość organizmu mogła funkcjonować, zapewniając każdej z nich bezpieczne warunki do życia. Przyznacie, że analogia ze społeczeństwem jest bardzo uprawniona.

Buntownik odrzuca instrukcję obsługi…

Państwo tworzymy wszyscy i ono ma się nam zapewniać bezpieczną egzystencję. W przypadku organizmów żywych, mówimy o zapewnieniu stałych warunków fizycznych, chemicznych i biologicznych, czyli - mówiąc w uproszczeniu - odpowiada to terminowi homeostazy. Aby takie warunki istniały wszystkie komórki naszego ciała muszą pracować w zgodzie. Analogię tę jednak można posunąć dalej. Społeczności ludzkie, a wcześniej cała przyroda, podlegały i nadal podlegają ewolucji. Zawsze lepiej przystosowany będzie lepiej funkcjonował. Co to oznacza? Że będzie miał więcej pożywienia, zajmie większy teren, będzie miał więcej potomstwa. W społeczeństwie osoba zaradna i lepiej przystosowana także często ma wyższy status społeczny - zachowuje jednak poszanowanie wspólnych wartości i nie przekracza ustalonych norm. Ale czasem zdarzają się osobnicy, którzy idą drogą na skróty - łamią wszelkie zasady, okradają innych, oszukują, czasem nawet posuwają się do ciężkich przestępstw i tą drogą zapewniają sobie lepszy poziom życia. Wróćmy do naszych buntowników - komórek nowotworowych. One robią to samo - nagle zmieniają swoje zachowanie. Przestają wypełniać swoje funkcje, zajmują więcej przestrzeni niż powinny, namnażają się bez kontroli i zużywają zasoby składników odżywczych, które powinny być wykorzystane przez inne komórki. Tworzą jakby państwo w państwie. Rządzą się swoimi prawami. Organizm przestaje sprawować nad nimi jakąkolwiek kontrolę. A one stają się coraz bardziej agresywne i zajmują coraz to nowe jego obszary, koniec końców prowadząc do jego całkowitego spustoszenia. Czym kierują się ludzie w takim samolubnym postępowaniu wiemy, a czym kierują się komórki? W ich przypadku zmiany zachodzą w materiale genetycznym. Każda komórka budująca nasze ciało posiada zestaw informacji genetycznej mówiącej jej co ma robić. Ściślej rzecz biorąc, każda komórka posiada kompletną informację na temat budowy całego organizmu. W toku rozwoju organizmu, z embrionu do postaci dorosłej, dochodzi jednak do wyłączenia większości tej informacji i pozostaje aktywna tylko ta jej część, która odpowiada za prawidłowe jej funkcjonowanie w budowanym przez nią organie, tkance itp. Ale zasób informacji w każdej z komórek nadal tam jest. Wśród różnych instrukcji są te dotyczące przemiany materii, rozmnażania się itd. Komórka ciągle czyta tą swoistą instrukcję obsługi i posłusznie ją wykonuje: syntetyzuje określone substancje (białka, cukry, tłuszcze), pełniące różne zadania (energetyczne, budulcowe, sygnalizacyjne…). Komórki wytwarzają wszelkie struktury budujące nasze tkanki. W tym celu muszą się sprawnie komunikować.

… i przestaje wykonywać „rozkazy”

Każda komórka dostaje szereg sygnałów z bliższego i dalszego sąsiedztwa - czy ma coś robić, czy… umierać. Brzmi dziwnie? Tak, ale komórki aby funkcjonować muszą otrzymywać sygnały zarówno do przeżycia jak i do śmierci. Jeśli robi się ich za dużo, to albo nie dostają sygnału do przeżycia, albo wręcz dostają nakaz śmierci i zawsze te rozkazy wykonują. Śmierć komórki wywołana w taki sposób jest nazywana apoptozą - samobójczą śmiercią, przebiegająca w absolutnie uporządkowany sposób. Wieje grozą? Samobójcza śmierć na żądanie? Jak bardzo byśmy się nie dziwili, tak właśnie jest. Żeby organizm mógł funkcjonować jako całość, musi dbać o stan swoich komórek, ich ilość i jakość. Jeśli któraś wykazuje cechy zaburzenia funkcjonowania jest eliminowana, gdyż zagraża to innym. Apoptoza jest jednym z najważniejszych procesów regulujących czynność naszego organizmu. Bez niej nie byłoby gojenia ran, prawidłowej odporności, regeneracji… Tak naprawdę organizm nasz pogrążyłby się szybko w chaosie - takim, jaki sprowadza na niego nowotwór.

W każdej komórce zatem istnieje szereg instrukcji mówiącej jej co i kiedy ma robić oraz jaki rozkaz ma wykonać. I powoli dochodzimy do sedna. A co jeśli komórka zmieni te instrukcje, albo, żeby być precyzyjnym, one na skutek działania jakiegoś czynnika wewnętrznego, zewnętrznego (lub obu naraz), ulegną deformacji? Nagle komórka uznaje, że musi się rozmnażać, bo tak mówi jej zmieniona instrukcja. I co więcej, ma nie reagować na sygnały, które jej tego wyraźnie zabraniają. Ta instrukcja to oczywiście informacja genetyczna zawarta w DNA komórki (kwas deoksyrybonukleinowy - podstawowy nośnik informacji genetycznej). Zmianę instrukcji nazywamy mutacją. Na szczęście dla nas większość tych mutacji powoduje takie zamieszanie w komórce, że najczęściej doprowadza do jej śmierci. Ale niektóre z nich nie umierają, wręcz przeciwnie, aktywują całe pakiety informacji pozwalające nie tylko na przeżycie, ale także całkowity bunt. Komórka zaczyna się namnażać i tworzyć „własną kolonię” . Zawiesza swoje dotychczasowe funkcje i zaczyna tworzyć państwo w państwie. Uwalnia się spod nadzoru szeregu sygnałów płynących z organizmu, z czasem nie potrzebuje żadnych sygnałów do przeżycia i - co nie jest zaskakujące - nic sobie nie robi z sygnałów nakazujących jej śmierć. Zaczyna tworzyć się nowotwór - buntownik.

Czy bunt zawsze się udaje?

Nie oznacza to jednak, że dojdzie do choroby nowotworowej. Ostatecznie od czego mamy wojsko i policję, czyli układ odpornościowy. Obie strony starają się nawzajem oszukać. Komórki nowotworowe, niczym przestępcy, maskują się jak mogą: gubią białka ze swojej  powierzchni, hamują wytwarzanie substancji mogących aktywować układ odpornościowy, wreszcie są gotowe do zabicia komórek układu odpornościowego, które je rozpoznają. Są przy tym niezwykle skuteczne - niczym dobrze zorganizowane gangi. Niestety, z biegiem czasu układ odpornościowy coraz słabiej rozpoznaje złe komórki i ma coraz mniej sił, żeby z nimi walczyć. Staje ślepy i bezradny wobec zwiększającej się siły nowotworu.

Wojna przynosi… lekarstwo

Lekarze od dawna starali się zaradzić nowotworom. Pierwsza była chirurgia - to podejście miało być radykalne. Na przełomie wieku XIX i XX stopniowo rozwijała się chirurgia onkologiczna. Ale okazywało się, że czasem radykalność zabiegu stawała się przyczyną kalectwa, tak rozległe musiały to być operacje.

Nieco później pojawiła się chemioterapia. Jej odkrycie było efektem… wojny. A właściwie dwóch wojen światowych. Badania nad bronią chemiczną trwały od I wojny światowej. Pierwsze bomby z taką bronią spadły na żołnierzy pod Ypres. Wtedy było to szokiem i nie spowodowało zwrotu w badaniach, ale ponad 25 lat później niemiecka Luftwaffe zbombardowała statki zacumowane w Bari we Włoszech. Jeden z nich przewoził gaz musztardowy. Skutki były tragiczne, wiele osób zginęło. Ale badających ofiary lekarzy zdziwił jeden fakt - większość z nich miała znacznie obniżoną liczbę krwinek białych. Rozpoczęto badania co właściwie się stało. Po licznych doświadczeniach na zwierzętach okazało się, że gaz musztardowy wywołuje zahamowanie wzrostu komórek (zdrowych i białaczkowych). Kwestią czasu było dobranie odpowiednich dawek i modyfikacje chemiczne samej trucizny, która - potem już pod zmienioną nazwą, jako cykofosfamid - weszła do arsenału leków spod znaku chemioterapii. Paracelsus w XVI wieku powiedział, że każdy lek to zawoalowana trucizna - w tym przypadku trucizna okazała się zawoalowanym lekiem. Tak więc wojna spowodowała rozwój środków mających walczyć z najgroźniejszymi chorobami trapiącymi ludzkość. Musicie przyznać, że to trochę ironia losu. W międzyczasie eksperymentowano już z radioterapią, również odnosząc dobre rezultaty. I wydawać by się mogło, że to rozpoczęło znaczny postęp w leczeniu nowotworów. W istocie tak było, ale…

Nowa nadzieja. Narodziny immunoterapii

50 lat wcześniej na przełomie XIX i XX wieku opisano pojedyncze przypadki ustępowania guzów nowotworowych u osób, które przeszły ciężką infekcję bakteryjną. Idąc za ciosem niejaki William B. Coley celowo zakażał chorych na nowotwory żywymi bakteriami i u części z nich obserwował czasową stabilizację, a nawet cofnięcie się rozwoju nowotworu. Nie wiedział jak to wyjaśnić, lecz niechcący zapoczątkował największą rewolucję w terapii onkologicznej. Niestety, jej dalszy rozwój został wstrzymany przez dynamiczny rozwój chemio i radioterapii, i na ponowne badania w tym zakresie przyszło nam czekać prawie 80 lat. W latach 70. XX wieku ustalono, że niektóre mediatory prozapalne wydzielane podczas groźnych infekcji, tak mocno aktywują układ odporności, że ten zaczyna zwalczać także komórki nowotworowe. Efekty były krótkotrwałe, ale rozpoczęły erę badań nad możliwością wykorzystania broni, którą nosimy w sobie przeciw zbuntowanym komórkom nowotworowym. Dalsze badania uwidoczniły jak wygląda naprawdę walka pomiędzy nowotworem a układem odpornościowym.

W ciągu dziesiątek lat doskonaliliśmy i rozwijaliśmy naukę zwaną immunologią, a w sukurs przyszła jej wkrótce inżynieria genetyczna. Poznano mechanizmy jakie powodują, że komórki odpornościowe ślepną, gubią swoje tarcze, składają broń i umierają. Wszystko zależy od różnych powierzchniowych białek będących ich oczami, orężem i obroną. I jak to w przypadku wszystkich białek, są kodowane przez różne geny. A co by było gdybyśmy naprawili i wzmocnili te geny tak, żeby nie pozwoliły na unieszkodliwienie naszych wojsk? Karkołomne - trzeba by grzebać w genach z nieosiągalną dotychczas precyzją. Genom człowieka to 3,5 mld par zasad kodu, a żeby zrobić to co chcemy, czyli poprawić te geny, które odpowiadają za walkę z nowotworem, trzeba działać z precyzją do pojedynczej zasady. To jakby ręcznie przepisać kod Windows’a pod postacią zer i jedynek na maszynie do pisania i nie pomylić się ani razu. Trudne. Nawet bardzo. 20 lat temu po prostu sci-fi. Ale nie dziś.

Dziś mamy narzędzia, które to umożliwiają z ogromną precyzją. Dzięki niesamowitym postępom w inżynierii genetycznej i immunologii, możemy to zrobić. I zrobiliśmy. Założyliśmy naszym limfocytom okulary, wręczyliśmy im karabiny, i na dodatek daliśmy kamizelki kuloodporne. I tak rozpoczęła się największa jak dotychczas kampania przeciw nowotworom.

Przyszłość: CAR-T

Obecnie jest to terapia bardzo nowa i jeszcze w trakcie badań klinicznych. Dzięki tej technice powstają limfocyty, które my nazywamy CAR-T. To limfocyty ze specjalnie zmodyfikowanymi receptorami i białkami, które tworzą ich oręże do walki z próbującymi się ukrywać (lub wymykać spod kontroli) buntownikami - komórkami nowotworowymi. Pierwsze badania są obiecujące, zwłaszcza w hematologii. Odsetek osób, które osiągają remisje, czyli cofnięcie choroby, jest kilkukrotnie wyższy niż w przypadku innych konwencjonalnych metod. Postęp jest ogromny. Jest też przed nami jeszcze ogromna ilość pracy do wykonania, tysiące badań, lecz efekty wydają się być bardzo obiecujące. Techniki te są na tyle nowe, że nie można jeszcze mówić o pełnym sukcesie - do tego jeszcze mnóstwo żmudnej pracy, ale perspektywy są bardzo zachęcające. Pierwsze eksperymenty rozpoczęto niespełna 10 lat temu, pierwsze pojedyncze przypadki sukcesów terapeutycznych opisano osiem lat temu. Technika rozwija się na tyle szybko, że niektóre z tych metod są już dostępne w niektórych jednostkach chorobowych. Powiecie: no tak, może w innych krajach, za oceanem… I tu was zaskoczę! Dzięki wsparciu Agencji Badań Medycznych i grantom z tej organizacji jedno polskie konsorcjum rozpoczęło pracę nad tą niezwykle zaawansowaną technologią, a członkiem tego konsorcjum, opracowującą te techniki terapeutyczne, od marca tego roku, jest nasze Świętokrzyskie Centrum Onkologii. Szerzej o tym niezwykłej technice i roli jaką przyjdzie nam odegrać jako ŚCO opowiem w następnym felietonie. Czasem wydaje się nam, że super technologie to fantastyka naukowa. Ale Sławomir Mrożek kiedyś powiedział: „Jutro to dziś - tyle, że jutro”. A my to jutro rzeczywiście mamy już dziś.

Powyższy tekst jest artykułem popularnonaukowym. Zawiera szereg uproszczeń. Proszę zatem wszystkich czytających, aby wzięli to pod uwagę, a jeśli kogoś on zainteresował i wzbudził ochotę do dalszych studiów, to zachęcam do sięgnięcia do literatury fachowej.

Zdjęcia ilustracyjne / Fot. istock

Marcin Pasiarski

Kierownik Kliniki Hematologii, Immunologii i Transplantacji Szpiku Świętokrzyskiego Centrum Onkologii w Kielcach, konsultant wojewódzki w dziedzinie hematologii oraz przewodniczący świętokrzyskiego oddziału Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów. W kręgu jego zainteresowań znajdują się techniki związane z tworzeniem nowych rodzajów szczepionek, nowoczesne metody zwalczania chorób nowotworowych oparte o immunoterapię adoptywną oraz leczenie nowotworów z użyciem komórek CAR-T. Wykłada w Collegium Medicum Uniwersytetu Jana Kochanowskiego. Jest fanem Jean’a Michela Jarre’a. Fascynuje się także nowymi technologiami. Uwielbia podróże i jeśli tylko jest okazja bierze plecak i w rusza w drogę.

STREFA WEEKENDOWA RADIA KIELCE